Kiến thức Veolia

Nguyên lý và công nghệ

Theo Veolia, nước tinh khiết (PW) và nước cất pha tiêm (WFI) trong dược phẩm cần được kiểm soát bốn chỉ tiêu then chốt: tổng cacbon hữu cơ (TOC), độ dẫn điện, nội độc tố và vi sinh (bioburden). Các thiết bị Sievers được thiết kế để đáp ứng lần lượt từng chỉ tiêu này.

Phân tích TOC: định nghĩa và các chế độ đo

TOC là lượng cacbon thuộc hợp chất hữu cơ trong mẫu. Cacbon tổng (TC) gồm cả cacbon hữu cơ và cacbon vô cơ (IC: CO₂ hòa tan, bicacbonat, cacbonat), do đó TOC = TC − IC. Một số chế độ đo khác thường gặp:

• TOC (TC − IC): đo cả TC lẫn IC rồi lấy hiệu. Chế độ này chính xác nhất ở mức ppb và dưới ppb, là chế độ chuẩn cho nước dược.
• NPOC: axit hóa và sục khí để loại IC, sau đó đo phần hữu cơ không bay hơi còn lại. Chế độ này phổ biến cho mẫu công nghiệp ở mức ppm. NPOC gần bằng TOC khi lượng hữu cơ dễ bay hơi (POC) không đáng kể.
• POC/VOC: dùng khi cần biết lượng hữu cơ dễ bay hơi, tính bằng hiệu TOC − NPOC hoặc đo trực tiếp.

Ba con đường oxy hóa và phát hiện CO₂

Mọi máy TOC đều oxy hóa cacbon hữu cơ thành CO₂ rồi định lượng CO₂. Khác biệt nằm ở cách oxy hóa và cách đo:

Điểm mạnh của công nghệ màng dẫn điện là chỉ CO₂ đi qua màng để được đo. Các ion gây nhiễu như axit, bazơ, halogen hay nitrat sinh ra khi oxy hóa hợp chất chứa nitơ đều bị giữ lại. Veolia công bố dữ liệu so sánh: với nicotinamid, cảm biến độ dẫn trực tiếp cho độ thu hồi khoảng 150% vì sinh axit nitric, còn máy phân tích dùng màng cho khoảng 100%. Với hợp chất hữu cơ có tính dẫn điện như trimetylamin hay axit axetic, cảm biến có thể cho kết quả dưới 50% hoặc âm. Vì vậy Veolia khuyến nghị dùng máy phân tích dùng màng cho mục đích kiểm nghiệm theo dược điển, thẩm định vệ sinh và ra quyết định chất lượng. Cảm biến phù hợp hơn cho giám sát xu hướng.

Yêu cầu của USP <643> và EP 2.2.44

• Phương pháp phải phân biệt được cacbon vô cơ và hữu cơ, bằng cách đo IC rồi trừ khỏi TC, hoặc sục loại IC trước khi oxy hóa. Phép đo có thể thực hiện trực tuyến hoặc trong phòng thí nghiệm.
• Kiểm tra tính phù hợp hệ thống (system suitability): dùng sucrose (dễ oxy hóa) và 1,4-benzoquinon (khó oxy hóa). Hiệu suất đáp ứng (response efficiency) phải nằm trong khoảng 85–115%.
• Nước thuốc thử dùng pha chuẩn cho kiểm tra nước bulk phải có TOC ≤ 0,10 mg/L. Dụng cụ chứa mẫu phải được làm sạch và chứng minh không gây nhiễm bẩn.
• TOC không thay thế được xét nghiệm nội độc tố hay vi sinh, vì nồng độ hữu cơ không tương quan định lượng với mật độ vi sinh vật.

Cập nhật EP 12.3 (hiệu lực từ 1/7/2026): sucrose và 1,4-benzoquinon trong chương 2.2.44 trở thành Chất chuẩn hóa học chính thức (CRS) của EDQM. Chuẩn USP từ đây bị xem là chuẩn thứ cấp khi dùng cho tuân thủ EP, và cơ sở muốn tiếp tục dùng phải có nghiên cứu tương đương thống kê. Chương 2.2.44 cũng bổ sung Phương pháp B cho nước cất pha tiêm đã tiệt khuẩn đóng gói (SWFI), với giới hạn TOC phụ thuộc thể tích bao bì, thay cho phép thử chất oxy hóa được. Theo Veolia, người dùng Sievers M9 và M500 không cần cập nhật firmware hay thay đổi quy trình hiệu chuẩn để áp dụng chuẩn EP mới.

Độ dẫn điện theo USP <645>

Độ dẫn và TOC là cặp phép thử giới hạn hóa học cho nước dược, phản ánh tạp chất ion và tạp chất hữu cơ. USP <645> chia làm ba giai đoạn:

• Giai đoạn 1: đo không bù nhiệt, so với bảng giới hạn theo nhiệt độ, từ 0,6 µS/cm ở 0 °C đến 3,1 µS/cm ở 100 °C. Đây là giai đoạn duy nhất làm được trực tuyến.
• Giai đoạn 2: khuấy mẫu ở 25 °C cho đến khi cân bằng với CO₂ không khí. Giới hạn là 2,1 µS/cm.
• Giai đoạn 3: thêm KCl bão hòa, đo pH. Giới hạn độ dẫn phụ thuộc pH đo được.

Hằng số bình đo phải biết chính xác trong ±2%. Máy Sievers M9 có tùy chọn đo độ dẫn giai đoạn 1 đồng thời với TOC từ cùng một lọ mẫu. Lọ chuyên dụng được thiết kế để hạn chế thôi nhiễm ion và CO₂, giúp bỏ được một quy trình đo riêng bằng que đo cầm tay.

Cảm biến TOC CheckPoint

CheckPoint là cảm biến TOC nhỏ gọn, dùng trực tuyến hoặc mang đến từng điểm lấy mẫu. Cảm biến hữu ích cho chẩn đoán nhanh và khắc phục sự cố trong hệ thống nước dược, vi điện tử và nhà máy điện. Bản CheckPoint Pharma đo được 0,21–1.000 ppb và đáp ứng yêu cầu USP, EP, CP, IP. Bản CheckPoint e cho nước siêu tinh khiết đo được từ 0,05 ppb. Vì đo trên nước có độ dẫn thấp, độ chính xác TOC có thể giảm khi độ dẫn mẫu vượt khoảng 1,4 µS/cm.

Xét nghiệm nội độc tố: Sievers Eclipse

Nội độc tố là thành phần lipopolysaccharid của màng ngoài vi khuẩn Gram âm. Chất này gây sốt và có thể gây sốc nếu vào máu, và vẫn tồn tại sau khi vi khuẩn đã bị tiêu diệt. Xét nghiệm nội độc tố (BET) dùng thuốc thử LAL chiết từ máu sam, theo USP <85>, EP 2.6.14, JP 4.01. Kết quả tính bằng đơn vị EU.

Sievers Eclipse tự động hóa phương pháp động học tạo màu (kinetic chromogenic) bằng vi lưu ly tâm. Đĩa vi lưu có sẵn chuẩn nội độc tố và mẫu chứng dương (PPC), dùng lực ly tâm cùng hệ vi kênh, buồng định lượng và buồng khí để phân phối mẫu, nước và LAL vào 104 giếng quang học với tỷ lệ mẫu/thuốc thử 1:1. Phản ứng được ủ ở 37 ± 1 °C và đọc ở 405 nm. Theo Veolia, một mẻ 21 mẫu cần dưới 30 bước hút pipet, chỉ dùng khoảng 1 mL LAL (giảm tới 90%) và tương thích cả thuốc thử tái tổ hợp rCR.

Vi sinh nhanh: Sievers Soleil

Soleil kết hợp thuốc nhuộm sống/chết với đo dòng tế bào (flow cytometry) để đếm vi sinh vật sống trong 20–100 mL mẫu. Phương pháp phân biệt được tế bào sống với tế bào chết và hạt. Kết quả có trong dưới 45 phút, thay vì vài ngày như ủ đĩa thạch, giúp phát hiện sự cố trong ngày. Veolia công bố nghiên cứu tương quan với phương pháp đĩa đếm theo USP <1223> trên 11 chủng vi sinh vật (nhóm USP <61>/<62> và chủng phân lập từ nước). Dải tuyến tính đạt 10–10.000 CFU/100 mL trong nước siêu tinh khiết. Đây là phương pháp vi sinh thay thế, nên mỗi cơ sở cần tự thẩm định với chủng đặc trưng của mình.

Cách chọn thiết bị phù hợp

• Mục đích dữ liệu: dữ liệu dùng để xuất xưởng nước, thẩm định vệ sinh hay báo cáo thanh tra nên dùng máy phân tích (M9, M500) có thể thẩm định đầy đủ. Dữ liệu chỉ để giám sát xu hướng hay chẩn đoán có thể dùng cảm biến CheckPoint.
• Vị trí đo: phòng QC dùng bản Lab với bộ lấy mẫu tự động. Giải phóng nước theo thời gian thực (RTRT) dùng bản Online. Kiểm tra nhiều điểm hoặc thẩm định vệ sinh tại chỗ dùng bản Portable.
• Dải nồng độ và nền mẫu: nước dược và UPW ở mức ppb hợp với công nghệ màng. Nước thải, nước công nghiệp nhiều hạt hoặc muối, mức ppm cần cấu hình phù hợp hơn.
• Chỉ tiêu đi kèm: nếu cần cả độ dẫn giai đoạn 1, chọn M9 có tùy chọn đo độ dẫn. Nếu cần nội độc tố hoặc vi sinh nhanh, cân nhắc Eclipse và Soleil để thống nhất nền tảng dữ liệu.
• Tính toàn vẹn dữ liệu: kiểm tra phần mềm đáp ứng 21 CFR Part 11 và EU Annex 11, có sẵn gói hỗ trợ thẩm định (VSP) cho IQ/OQ/PQ.

Vận hành và bảo trì

• Lấy mẫu: dùng lọ TOC sạch, có chứng nhận, đổ đầy và đậy ngay để tránh hấp thụ CO₂ và hữu cơ từ không khí. Không chạm vào mặt trong nắp. Phân tích càng sớm càng tốt.
• Hiệu chuẩn và kiểm tra: Sievers M9 có độ ổn định hiệu chuẩn 12 tháng. Kiểm tra tính phù hợp hệ thống được làm theo tần suất do cơ sở xác định dựa trên đánh giá rủi ro. Nên dùng bộ chuẩn đúng nguồn (USP hoặc EP CRS) theo thị trường xuất khẩu.
• Thuốc thử và vật tư: thay hộp persulfat, axit và đèn UV theo khuyến cáo. Đèn UV chứa thủy ngân nên phải thải bỏ đúng quy định.
• Eclipse: đĩa vi lưu bảo quản ở nhiệt độ phòng nên giảm phụ thuộc kho lạnh. Cần tuân thủ hạn dùng và quy trình nạp mẫu để tránh nhiễm nội độc tố từ môi trường.
• Soleil: chạy mẫu chứng âm và chuẩn kiểm tra hệ thống mỗi ngày trước khi đo mẫu thật.