Bài viết tổng hợp từ ghi chú ứng dụng của Veolia Sievers, trình bày khung tính toán để đặt giới hạn chấp nhận cho thẩm định vệ sinh (cleaning validation) bằng phương pháp tổng cacbon hữu cơ (TOC), xuất phát từ lượng tồn dư tối đa cho phép (Maximum Allowable Carryover – MAC).
Mục tiêu là có giới hạn chấp nhận thực tế, đạt được, kiểm chứng được và bảo vệ được về mặt khoa học, phù hợp với cách tiếp cận vòng đời mà FDA khuyến nghị.
Cách tiếp cận vòng đời trong thẩm định vệ sinh
Tháng 1/2011, FDA ban hành hướng dẫn về thẩm định quy trình theo cGMP ("Process Validation: General Principles and Practices"). Hướng dẫn thay cách tiếp cận truyền thống bằng cách tiếp cận vòng đời, gồm ba giai đoạn:
- Thiết kế quy trình vệ sinh (Design)
- Thẩm định hiệu năng quy trình vệ sinh (Qualification)
- Kiểm tra liên tục quy trình vệ sinh (Verification)
Ba giai đoạn này không còn là các bước cố định mà phải được xem xét và cập nhật liên tục suốt vòng đời của quy trình. Định hướng này áp dụng trực tiếp cho thẩm định vệ sinh.
Mục tiêu truyền thống của quy trình vệ sinh trong sản xuất dược là loại bỏ hoặc giảm hoạt chất (API), sản phẩm phân hủy, tá dược và cặn chất tẩy rửa, nhằm bảo đảm tính toàn vẹn của sản phẩm và an toàn cho người bệnh. Theo cách tiếp cận vòng đời, việc chỉ đo một API bằng một phương pháp đặc hiệu không đem lại đủ hiểu biết về quy trình, nên không còn phù hợp với khuyến nghị thực hành tốt của FDA.
TOC là phương pháp không đặc hiệu: nó đo cả cặn liên quan đến sản phẩm và cặn liên quan đến quy trình, dựa trên lượng cacbon chúng chứa. TOC cho phản hồi nhanh để liên tục đánh giá trạng thái đã thẩm định của quy trình vệ sinh, vì vậy phù hợp với khuyến nghị của FDA.
Hiểu quy trình của mình trước khi tính MAC
Mỗi quy trình sản xuất là duy nhất. Nguyên liệu, sơ đồ dòng quy trình, quy trình sản xuất, tốc độ chạy, cỡ lô tối thiểu (Minimum Batch Size – MBS) và thứ tự công đoạn đều ảnh hưởng đến quy trình vệ sinh. Cách mỗi nhà máy làm vệ sinh và cách đo cũng tạo ra khó khăn riêng. Tài liệu không đi sâu các yếu tố này, nhưng chúng phải được hiểu rõ trước khi tính MAC.
Chuyển đổi sản phẩm và ý nghĩa của MAC
Nhu cầu tính MAC xuất phát từ việc chuyển đổi sản phẩm (product changeover): một thiết bị chứa được xả hết sản phẩm A, sau đó nạp sản phẩm B. MAC là lượng sản phẩm A tối đa có thể có mặt trong sản phẩm B mà không gây nguy hại cho người bệnh.
Giá trị tham chiếu để xây dựng tiêu chí chấp nhận
Bước đầu tiên là xác định giá trị tham chiếu lâm sàng cho từng sản phẩm, ví dụ (không giới hạn ở):
- Liều điều trị hằng ngày (Therapeutic Daily Dose – TDD)
- Lượng ăn vào hằng ngày chấp nhận được (Acceptable Daily Intake – ADI)
- Liều gây chết 50% quần thể (LD50)
- Mức phơi nhiễm hằng ngày cho phép (Permitted Daily Exposure – PDE)
Các giá trị này có thể tra trong tài liệu hoặc cơ sở dữ liệu trực tuyến, như PubChem DSSTox FDA Maximum Daily Dose Database (DSSTox FDAMDD). Dù lấy từ nguồn nào, giá trị khởi điểm phải bảo vệ được về mặt khoa học. Các giá trị trong tài liệu này lấy từ DSSTox FDAMDD.
Tính MAC từ TDD
Cần biết rõ sản phẩm đang có trong thiết bị (A) và sản phẩm kế tiếp (B) để chọn giá trị tham chiếu phù hợp. Tùy loại hợp chất của A và B, hệ số an toàn (Safety Factor – SF) được chọn theo đánh giá rủi ro; giá trị điển hình là 1.000.
MAC(A) = (TDD(A) × MBS(B)) / (SF × TDD(B))
Tính MAC từ LD50
Tương tự, cần biết sản phẩm A và B. Trước hết tính mức không quan sát thấy tác dụng (No Observed Effect Limit – NOEL) từ LD50 của sản phẩm A, sau đó tính MAC từ NOEL. Mẫu số 2.000 trong công thức NOEL là hằng số thực nghiệm được trích dẫn trong tài liệu.
- NOEL(A) = (LD50 của A × 70 kg) / 2.000 (70 kg là khối lượng cơ thể trung bình của người bệnh)
- MAC(A) = (NOEL(A) × MBS(B)) / (SF × TDD(B))
Từ MAC đến giới hạn sản phẩm
Chỉ có giá trị MAC thì chưa đủ để cho phép đưa thiết bị vào sử dụng. MAC phải được quy đổi thành giới hạn sản phẩm thực tế, có tính đến cách lấy mẫu. Hai cách phổ biến là lấy mẫu lau (swab) bên trong bồn và lấy mẫu nước tráng (rinse).
- Lấy mẫu lau: giả định API bám đều trên toàn bộ diện tích bề mặt tiếp xúc. Giới hạn sản phẩm (mg/dm²) = MAC (mg) / diện tích bề mặt tiếp xúc (dm²).
- Lấy mẫu nước tráng: MAC được quy đổi thành nồng độ theo thể tích nước tráng cuối. Giới hạn sản phẩm (mg/L) = MAC (mg) / tổng thể tích nước tráng (L).
Từ giới hạn sản phẩm đến giới hạn TOC
Giới hạn riêng của sản phẩm không dùng trực tiếp cho phương pháp TOC được. Cần nhân giới hạn sản phẩm (tùy theo cách lấy mẫu) với phần trăm khối lượng cacbon tính từ công thức hóa học của sản phẩm.
Nếu đã có giới hạn cho một phương pháp đặc hiệu như HPLC, có thể chuyển sang phương pháp không đặc hiệu như TOC theo cùng cách. Ví dụ: giới hạn API theo HPLC là 10 ppm và hàm lượng cacbon là 50% thì giới hạn TOC là 5 ppm.
Ví dụ tính toán theo TDD: Epinephrine chuyển sang Diazepam
Sản phẩm A là Epinephrine, sản phẩm B là Diazepam. Dữ liệu đầu vào (theo DSSTox FDAMDD và thông tin quy trình giả định trong tài liệu):
| Thông số | Giá trị |
|---|---|
| TDD(A) (Epinephrine) | 0,0167 mg/kg thể trọng |
| TDD(B) (Diazepam) | 0,667 mg/kg thể trọng |
| Khối lượng cơ thể trung bình của người bệnh | 70 kg |
| MBS(B) (Diazepam) | 7,0 × 10⁷ mg |
| Hệ số an toàn SF | 1.000 |
| Tổng diện tích bề mặt bồn | 1.500 dm² |
| Tỷ lệ bề mặt tiếp xúc (theo mức nạp) | 80% |
| Diện tích lau mẫu | 1 dm² |
| Thể tích lọ TOC | 40 mL |
- Tính MAC của Epinephrine vào Diazepam: MAC = (0,0167 mg/kg × 70 kg × 7 × 10⁷ mg) / (1.000 × 0,667 mg/kg × 70 kg) = 1.752 mg.
- Diện tích bề mặt tiếp xúc: 1.500 dm² × 0,8 = 1.200 dm².
- Giới hạn sản phẩm theo bề mặt: 1.752 mg / 1.200 dm² = 1,46 mg/dm².
- Giới hạn sản phẩm trong lọ mẫu: swab được bẻ vào lọ 40 mL (0,040 L), nên giới hạn nồng độ Epinephrine = 1,46 mg / 0,040 L = 36,5 ppm.
- Phần trăm cacbon của Epinephrine (C9H13NO3): (9 × 12,010 g/mol) / 183,207 g/mol × 100 = 59%.
- Giới hạn TOC: 36,5 ppm × 0,59 = 21,5 ppm.
Như vậy, khi xuất phát từ giá trị tham chiếu lâm sàng bảo vệ được, giới hạn sản phẩm của Epinephrine trên bề mặt thiết bị trước khi sản xuất Diazepam là 1,46 mg/dm². Với cách lấy mẫu lau này, giới hạn TOC tương ứng là 21,5 ppm.
Kết luận
- Theo hướng dẫn của FDA, cách tiếp cận vòng đời là thực hành tốt khi triển khai thẩm định vệ sinh, với việc theo dõi và cập nhật liên tục các khâu thiết kế, thẩm định và kiểm tra.
- Phương pháp đặc hiệu chỉ nhìn vào một API không đáp ứng khuyến nghị này, vì thay đổi ở các chất nhiễm khác không được định lượng sẽ bị bỏ sót.
- Phương pháp không đặc hiệu như TOC đo tổng chất nhiễm trong quy trình vệ sinh. Sản phẩm phân hủy, tá dược và cặn chất tẩy rửa là những chất mà phương pháp đặc hiệu như HPLC không bắt được nhưng TOC thì có.
- Giới hạn chấp nhận TOC cho thẩm định vệ sinh có thể tính và bảo vệ được dễ dàng khi xuất phát từ giá trị tham chiếu lâm sàng có cơ sở.
Tài liệu tham khảo trong bản gốc
- "Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices." U.S. FDA.
- "DSSTox (FDAMDD) FDA Maximum (Recommended) Daily Dose Database." PubChem BioAssay Database, AID 1195.
- "Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants." APIC, 2014.
Nếu đơn vị của bạn đang xây dựng giới hạn chấp nhận TOC cho thẩm định vệ sinh, hãy liên hệ Phó Võ Tech để được đội ngũ kỹ sư Hoa Ý tư vấn về thiết bị Sievers phù hợp.
Nguồn: tài liệu "Calculating Maximum Allowable Carryover (MAC) for Cleaning Validation" của Veolia Water Technologies (Sievers).
