Dùng TOC để kiểm chứng hiệu quả của quy trình vệ sinh đã thẩm định

Tổng cacbon hữu cơ (TOC) đã trở thành phương pháp phân tích được dùng rộng rãi trong thẩm định vệ sinh (cleaning validation) của ngành dược. TOC giúp kiểm chứng hiệu quả của một quy trình vệ sinh đã thẩm định và các thông số vệ sinh tới hạn đi kèm.

Bài viết tổng hợp từ fact sheet của Veolia Sievers, giải thích vì sao nhiều công ty dẫn đầu ngành đã chuyển từ phương pháp đặc hiệu cho từng sản phẩm sang TOC, và các hướng dẫn ngành liên quan.

Vì sao TOC được ưa chuộng

Thay vì tập trung vào phương pháp phân tích riêng cho từng sản phẩm, nhiều công ty chọn TOC vì đây là cách đơn giản để đảm bảo quy trình vệ sinh đã thẩm định vẫn nằm trong tầm kiểm soát. Các phương pháp đặc hiệu như sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) và xét nghiệm miễn dịch hấp phụ gắn enzyme (ELISA) đôi khi hữu ích khi thiết kế hoặc phát triển quy trình vệ sinh. Tuy vậy, TOC có lợi thế đáng kể trong cả ba giai đoạn của chương trình: thiết kế, thẩm định và kiểm chứng liên tục.

Là phương pháp không đặc hiệu, TOC phát hiện mọi nguồn nhiễm hữu cơ tiềm ẩn. Nhờ đó người dùng có thể kiểm chứng liên tục rằng quy trình vệ sinh đang được kiểm soát và đã hoàn tất đúng yêu cầu. Tài liệu Guide to Inspections - Validation of Cleaning Processes của FDA nêu ví dụ về một chương trình thẩm định vệ sinh chưa đạt: chương trình chỉ chú trọng việc không còn hợp chất của mẻ trước, thay vì kiểm chứng hiệu quả của toàn bộ quy trình vệ sinh.

Thách thức của cách tiếp cận theo sản phẩm

Trước đây, nhiều công ty nhìn thẩm định vệ sinh chủ yếu theo từng sản phẩm. Cách làm này làm tăng dần rủi ro, chi phí và độ phức tạp. Nó có thể chứng minh một hợp chất hay hoạt chất (API) cụ thể không bị mang sang mẻ sau, nhưng chưa chắc chứng minh được quy trình vệ sinh luôn được kiểm soát theo thời gian. Lý do là phương pháp đặc hiệu chỉ xác nhận việc loại bỏ những hợp chất cụ thể, vốn là trọng tâm của giai đoạn thiết kế quy trình.

Tác động tới sản xuất

Quy trình vệ sinh được thiết kế để làm hợp chất dễ làm sạch hoặc dễ hòa tan hơn. Điều này có thể vô tình tạo ra sản phẩm phân hủy (degradant), hoặc để lại dư lượng chất tẩy rửa trên bề mặt thiết bị và mang sang mẻ tiếp theo. Nếu tiếp tục chỉ dựa vào phương pháp đặc hiệu, trong một số trường hợp có thể dẫn tới:

• Thẩm định phương pháp tốn nhiều công sức, có thể mất nhiều năm để thiết kế, phát triển và hoàn tất.
• Việc thử nghiệm để thẩm định quy trình vệ sinh trở nên phức tạp.
• Chậm chuyển đổi sản phẩm (changeover) do mẫu kiểm chứng mất nhiều thời gian, khiến hiệu suất sử dụng thiết bị thấp.

Giải pháp và khuyến nghị

So với phương pháp đặc hiệu như HPLC, TOC cho phép xây dựng phương pháp đơn giản hơn. TOC không chỉ kiểm tra việc loại bỏ sản phẩm mà còn cả tá dược, sản phẩm phân hủy và chất tẩy rửa. Khi triển khai TOC, có thể cân nhắc:

• Nâng cấp hoặc thay thế phương pháp hiện có cho các quy trình vệ sinh mới, dùng TOC để kiểm chứng các thông số vệ sinh tới hạn (TACT).
• Thẩm định đầy đủ phương pháp TOC mới khi chuyển từ HPLC/ELISA, dù dùng cho thẩm định hay cho lấy mẫu kiểm chứng liên tục.
• Tận dụng khoản tiết kiệm chi phí tiềm ẩn bằng cách dùng TOC ngay tại khu vực sản xuất để lấy mẫu, phân tích và báo cáo kết quả gần như theo thời gian thực cho giai đoạn kiểm chứng liên tục.

Trong dòng sản phẩm Sievers, Veolia có máy phân tích TOC Sievers M9 phiên bản phòng thí nghiệm (Laboratory) và di động (Portable). Theo tài liệu, các máy này đáp ứng yêu cầu pháp quy toàn cầu và đo được dư lượng hợp chất hữu cơ còn lại sau khi hoàn tất một quy trình vệ sinh đã thẩm định. Máy phù hợp cho thử nghiệm độ thu hồi (recovery), thẩm định phương pháp và quy trình, cũng như phân tích mẫu lau (swab) hoặc nước tráng (rinse) phục vụ đánh giá thiết bị hay kiểm chứng liên tục. Vật tư lấy mẫu (que lau, lọ mẫu) và chất chuẩn TOC cũng có sẵn để hỗ trợ chương trình thẩm định vệ sinh.

Hướng dẫn của ngành

Năm 2010, Hiệp hội Thuốc tiêm (Parenteral Drug Association, PDA) ban hành Báo cáo kỹ thuật số 49 (PDA TR 49): Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation. Năm 2012, PDA ban hành bản sửa đổi Báo cáo kỹ thuật số 29 (PDA TR 29): Points to Consider for Cleaning Validation. Các báo cáo được soạn bởi nhóm chuyên gia châu Âu và Bắc Mỹ, gồm người của FDA, chuyên gia hóa chất tẩy rửa và chuyên gia sản xuất thuốc, nhằm thúc đẩy một cách nhìn mới về thẩm định vệ sinh.

Dù tiêu đề TR 49 nhắc tới công nghệ sinh học, nhóm công tác thẩm định vệ sinh của PDA (PDA CV Taskforce) lưu ý báo cáo cũng áp dụng được cho sản xuất dược phẩm truyền thống hoặc sản xuất API. Báo cáo cũng nhấn mạnh việc các phương pháp không đặc hiệu như TOC được dùng rộng rãi, mang lại lợi ích lớn trong việc đánh giá quy trình vệ sinh được thiết kế, thẩm định và kiểm chứng liên tục tốt đến đâu.

Một số trích dẫn được nêu trong tài liệu:

• “Phương pháp phân tích đặc hiệu (HPLC/ELISA) cho sản phẩm (hoặc API) thường không phải là kỹ thuật phù hợp để xác định quy trình vệ sinh có hiệu quả hay không.” – Anurag Rathore và Destin LeBlanc
• “Chúng tôi đồng ý rằng TOC là công cụ đo lường tốt để đánh giá quy trình vệ sinh được thiết kế, thẩm định và vận hành theo thời gian (kiểm chứng) tốt đến đâu.” – Baxter, thành viên PDA CV Taskforce
• “TOC có thể được dùng cho mọi giai đoạn của thẩm định vệ sinh, gồm thiết kế/phát triển, thẩm định và kiểm chứng liên tục. TOC cũng có thể dùng để duy trì trạng thái thẩm định và cho các cuộc điều tra.” – PDA Technical Report No. 29, trang 57

Cần lưu ý, kiểm chứng liên tục (continued verification) bao gồm cả chi phí thẩm định phát sinh liên tục để đảm bảo quy trình vệ sinh luôn được kiểm soát theo thời gian. Kiểm chứng liên tục cũng giúp không cần “thẩm định lại”, trừ khi có sai lệch lớn trong thiết kế quy trình vệ sinh. Giai đoạn thiết kế và thẩm định thường chỉ làm một lần.

Tài liệu tham khảo trong bản gốc

1. Parenteral Drug Association (PDA) (2010). Technical Report No. 49: Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation.
2. USFDA (1993). Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes.
3. Sharnez, R (July-August 2004). A Rapid and Simple Method for Determining Worst-Case Soils for Cleaning Validation. PDA Journal.
4. A.S. Rathore, D. LeBlanc. March 2011. New Technical Report for Biotech Cleaning Validation. PDA.
5. Parenteral Drug Association (PDA) (2012). Technical Report No. 29: Points to Consider for Cleaning Validation.
6. USFDA (2001). Guidance for Industry Q7A: Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients.
7. USFDA (2011). Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices.
8. Sievers Instruments (2010). At-line TOC Reduces Cleaning Verification and Product Changeover Costs by 92% for Pharmaceutical Manufacturer. Application Note 300 002014.

Hỗ trợ tại Việt Nam

Nếu cần trao đổi về việc áp dụng TOC Sievers cho chương trình thẩm định vệ sinh, vui lòng liên hệ Phó Võ Tech để được đội ngũ kỹ sư Hoa Ý hỗ trợ.

Nguồn: tài liệu "Cleaning Validation: Verifying the performance of a validated cleaning process" của Veolia Water Technologies (Sievers).